我的第一篇Paper - eGSA

歷經了一整年的奮鬥,我的第一篇Paper終於正式發表了。我們注意到現今Microarray分析有一個盲點...

##ReadMore##基因分析的盲點
過去的分析策略，大多以基因為基礎,先去找在某種疾病中有那些基因經常性的增加或減少表現 ，再由這些基因的功能去推測細胞內發生的功能變化。這個策略有一個前提是所有這種疾病的取樣品都要有相同基因表現變化 ，否則就不符合經常性的原則。換言之，傳統方法僅能偵測單一致病機制的疾病。在真實世界，這個假設與我們認知的疾病不同，我們通常是以功能變化作為疾病的定義 ，例如細胞不正常增生 ，稱為腫瘤 ，細胞增生可能有十種方法，每個方法有十個關鍵調控基因 ，這樣每個癌細胞就有一百種可能來產生異常增生。如果你只分析了十個樣品 ，你可能連一個共通性的基因都找不到 ，更別提由基因去推測功能的異常。


以功能會分析單位
所以我們認為應該反過來 ，先問癌症會發生什麼功能上的變化。然後再分析是由什麼基因變化引發。換言之 ，我們的分析基礎是一個一個生物功能。要實作這個構想，我們將所有跟某一功能相關的基因視為一個集合 ，例如 細胞增生的 十個方法的所有一百個基因，然後觀測所有十個樣品裡這一百基因發生的所有變化（10 sample x 10 pathways x 10 key genes) ，每一個觀測到的基因表現增減，稱為一個事件。因為我們觀察了每一個樣品（沒有經常性的問題），以及所有已知的基因（不必要單一的調控機制），所以無論細胞用那一招，都會被抓到 ，並且讓我們更確定細胞增生這個功能真的在這個疾病發生的變化。非常簡單的概念，計算上也不複雜 ，不過統計方法及計算的細節 ，就不再這裡詳述 ，歡迎您點閱原文。雖是一個簡單的概念，但還沒有被人實作出來，而由這個概念還可以延伸出一連串的應用，我稱之為功能導向的分析策略。這部份我沒有在paper 著墨太多，一方面是科學文章嚴謹拘束，不容許太浪漫的描述，另外自己輸在英文上，耍嘴皮我並不善長，還是等有結果時再來寫一篇吧。這些對這個方法的前瞻，比較適合寫在這裡及我的論文中。

我認為功能才是研究生物現象的核心概念，基因表現變化及其他的機制只是構成功能的一種手段，如果把眼光鎖在基因上，很難看清系統的全貎。所以分析一種疾病的第一件事，應是建立這種疾病的功能模型，而不是先去找致病基因。而傳統上對功能模型的探討，我們只能用非常有限的分析實驗，一個又一個的去猜生病的細胞怎麼了，事實上，我們也沒有辦法一次把所有的實驗都作完 (真正有cellomics 實力的實驗室，在台灣可以用一隻手數的出來吧！），所以大家都只能看到有限的變化。不過隨著基因體時代的來臨，我們終於可以一次分析細胞所有的功能變化。像GSA或我們開發的eGSA 這類方法，正是功能導向分析策略的第一步。當每種疾病有了功能圖譜時，我們就能夠理解致病的原因，然後偵對功能異常提出修正的辦法。


由eGSA 分析出來的各期肝癌的功能模型。


功能導向的分析策略
eGSA只是這一系列方法的第一步，我們還有許多以事件為基礎的方法正在發展中。你可以想像，當我們深刻的瞭解疾病必須發生什麼功能的變化時，我們就很清 楚的知道要怎麼修理這些異常，當我們發現早期癌症必須要增加分解蛋白質的功能時，我們就很容易可以想到要用蛋白質分解的抑制藥物來治療，不用直接去猜每個 病患是那一個基因壞了，用廣效的藥物就可以發揮作用了，因為那是功能層次的問題。回到基因層次，如果我們確認了分解蛋白質的功能是每一個癌症細胞都需要增 強的，那麼，我們就可以反過來問，為什麼這個病患個有這個功能的異常，到底是那些基因壞掉了，這樣我們就可以為每一個病患設計出客製化的療程，這就是對付 高個體歧異度的疾病，例如的癌症的方法。後半部的分析，我們正在努力中，也有一些初步的結果，還需要一些時間的來改進，希望很快就能有我的第二篇，呵呵呵！



由事件去分析功能變異的調節途徑。